Міркування щодо впровадження супутньої діагностики у глобальних клінічних випробуваннях

Вступ

Швидкий розвиток точної терапії, включаючи значний прогрес у продуктах клітинної та генної терапії, створює незліченні труднощі для спонсорів при розробці продуктів, клінічній розробці, виробництві та, що не менш важливо, дотриманні нормативних вимог. Необхідність розробки діагностичного аналізу in vitro приносить додатковий тягар, тим більше, що розробка ЕКЗ не є основною компетенцією більшості організацій фармакології / біофармації. Дотримання місцевих норм щодо досліджень медичних виробів у юрисдикціях, де здійснюється вербування пацієнтів, часто залишається поза увагою або недостатньо зрозумілим, і в багатьох випадках, зокрема у випробуваннях ATMP / RMAT, багато спонсорів не знають, що у них є незатверджений медичний виріб, який виконує критичну роль терапія.

У цій статті регулятор ARC досліджує міркування щодо впровадження супутньої діагностики (CDx) для нового досліджуваного дослідження лікарської терапії. Оскільки все більше і більше спонсорів працюють над внутрішньою розробкою методів внутрішньовенної діагностики без значних витрат на партнерство з постачальником CDx, забезпечення доступності спеціалізованих знань щодо ІВД, нормативних та клінічних досліджень є критичним кроком на шляху дотримання місцевих вимог GCP перед тестуванням пацієнта зразки.

Чи є мій аналіз супутньою діагностикою?

Визначення того, чи вважатиметься ваш тест кандидатом на супутню діагностику, вимагає ретельного аналізу передбачуваної мети або передбачуваного використання аналізу у вашій клінічній програмі, і чи вважатиметься таким чином супутнім діагностичним медичним пристроєм у юрисдикціях, де здійснюється набір пацієнтів. Якщо тест використовується з наступною метою, це, швидше за все, супутній діагностичний медичний пристрій;

Визначити пацієнтів, яким найімовірніше буде корисний терапевтичний продукт;

Визначити пацієнтів, які, ймовірно, мають підвищений ризик серйозних побічних реакцій в результаті лікування терапевтичним продуктом;

Для моніторингу реакції на лікування терапевтичним продуктом з метою коригування лікування (наприклад, розкладу, дози, припинення) для досягнення поліпшеної безпеки або ефективності;

Або виявити пацієнтів серед популяції, для яких терапевтичний продукт був адекватно вивчений та визнаний безпечним та ефективним.

Якщо є якісь сумніви щодо статусу аналізу, настійно рекомендується зв’язатися з регуляторними органами відповідної юрисдикції (юрисдикцій) для підтвердження. Документальне цільове використання слід подавати на додаток до будь-якої іншої інформації, яка вимагається регуляторами (зазвичай доступна в керівних документах, опублікованих на їх відповідних веб-сайтах). Навіть там, де заявка на клінічне випробування схвалена, спонсори повинні забезпечити підтвердження регулятивного статусу будь-якого пристрою для внутрішньовенного втручання (схваленого, досліджуваного тощо), що використовується в клінічному випробуванні, у зв’язку з регулятором. Важливо також зазначити, що комерційно доступний тест повинен використовуватися в рамках прямого призначення. Коли комерційне внутрішньовенне введення застосовується для ідентифікації маркера або аналіту, що призводить до втручання з використанням досліджуваної терапії, це може вважатися новим призначенням, що вимагає додаткових регуляторних міркувань.

Наш аналіз – це cdx, що далі?

Важливо пам’ятати, що, як повідомляється, витрати, пов’язані з партнерством з постачальником IVD для розробки вашого пристрою CDx, становлять від 12,1 до 55 мільйонів доларів США. Це значне фінансове зобов’язання, яке, можливо, не буде вибором для деяких менших спонсорів. Рішення розробити власний аналіз, як правило, зумовлене фінансовими міркуваннями, особливо на початку клінічного розвитку, коли активність та безпека терапії у людей невідома.

Перш ніж планувати розробку, спонсори повинні розглянути наступні питання;

Чи маємо ми знання, потенціал та процеси управління якістю для розробки ІВС відповідно до міжнародних вимог щодо проектування та розробки медичних виробів?

Чи знаємо ми, як відповідати вимогам клінічних досліджень для медичних виробів із ВЗЗ на світових ринках, і чи є у нас процеси клінічних операцій, які підтримують дослідження медичних приладів для ІВД?

Чи маємо ми наукові знання та пропускну здатність для розробки медичного пристрою IVD, але нам потрібно доповнити досвід внутрішньої розробки спеціальними зовнішніми знаннями, щоб зрозуміти, як документувати історію проектування та як впровадити процес управління ризиком проекту?

Чи потрібно нам вносити зміни в сферу нашої СУЯ та як визначити прогалини? Якщо ми сертифіковані, чи потрібно нам інформувати орган з акредитації та працювати над процесом отримання оновленого сертифіката?

Після того, як було прийнято рішення продовжувати розробляти аналіз власними силами, надзвичайно важливо, щоб спонсори отримали всі ресурси та знання, які забезпечать відповідність світовим стандартам розробки медичних виробів та клінічним дослідженням. Більшість клінічних випробувань матимуть глобальні сайти, і тому важливо визнати, що нормативні вимоги щодо використання in vitro CDx для відбору або стратифікації пацієнтів різняться залежно від країни, в тому числі в різних країнах-членах Європейського Союзу.

Що мені потрібно зробити перед тим, як використовувати тест для відбору або стратифікації пацієнта?

Клінічні дослідження медичних виробів у США регулюються Центром приладів та радіологічного здоров’я FDA (CDRH). Кілька законодавчих актів регулюють проведення клінічних досліджень на предметів людини в США, і вони стосуватимуться використання пристрою CDx у вашому клінічному випробуванні. Наступні правила CFR повинні бути зрозумілі та дотримані вашою командою;

21 CFR, частина 50 – Захист людських суб’єктів (інформована згода)

21 CFR Частина 54 – Розкриття інформації про фінансові ситуації клінічними слідчими

21 CFR, частина 56 – Інституційні комісії з перевірки (етичне схвалення)

21 CFR, частина 812 – Звільнення від дослідницьких пристроїв

Повний перелік нормативних актів США, що стосуються клінічних досліджень, можна знайти за цим посиланням.

Регламент IDE є найважливішим елементом у визначенні шляху, яким слід керуватись до впровадження пристрою CDx у ваше клінічне дослідження в США або там, де громадяни США набираються на дослідження за межами США. Залежно від характеру дослідження пристрою, пристрій може бути звільнено від вимог регламенту IDE; З урахуванням скорочених вимог, якщо це вважається дослідженням пристроїв, що не мають істотного значення, або За умови дотримання повних вимог IDE, включаючи подання та затвердження заявки IDE до CDRH. FDA опублікувала вказівки щодо критеріїв для визначення ризику дослідження, але важливо зазначити, що для дослідження пристрою CDx FDA розглядає додаткові критерії, пов’язані з очікуваним ризиком для пацієнта від отримання нового досліджуваного препарату. Незалежно від того, чи вважається прилад значним ризиком (SR) або незначним ризиком (NSR), CDRH очікує, що аналітичні показники тесту будуть встановлені до тестування пацієнта в рамках інтервенційного дослідження пристрою. На додаток до інших вимог щодо ведення записів, дослідження СР та НСР також повинні контролюватися, щоб забезпечити безпеку, здоров’я та добробут суб’єктів, а також щоб дані дослідження були надійними та перевіреними.

В ЄС картина є менш однорідною для країн-членів. Відповідно до чинної Директиви про діагностику in vitro, пристрої CDx вважаються загальновиробничими ВЗЗ із низьким рівнем ризику, і в різних державах-членах існують різні вимоги до заявок на повідомлення та клінічні випробування. Крім того, багато хто має різні вимоги залежно від того, чи буде проба пацієнтів перевірятися в їхній юрисдикції чи в іншій країні. Важливо залучити фахівців, які можуть проконсультувати щодо різних вимог залежно від вашої клінічної програми та місцезнаходження ваших клінічних місць. Незалежно від того, чи потрібно Вам подавати заявку на клінічне випробування або повідомляти компетентний орган держави-члена про свій намір провести оцінку результативності, аналітичні показники тесту повинні бути встановлені перед тим, як використовувати їх для відбору або стратифікації пацієнта. Крім того, та у всіх випадках, етичні вимоги держави-учасниць (країн), де будуть відібрані зразки пацієнтів і де зразки будуть випробувані, також повинні бути розглянуті та отримані перед тестуванням зразків із використанням специфічного для пристрою протоколу дослідження.

Як вибрати та створити сайт клінічного тестування?

Є багато ЦРУ, що пропонують послуги центрального лабораторного тестування для світової фармацевтичної галузі, і в багатьох випадках вони є природним вибором для спонсорів також проводити тестування CDx. Спонсори повинні підходити до кваліфікації та вибору місця так само, як вони вибирали б місце дослідника, однак слід шукати взаємодії зі спеціалістом CRO, який має значний досвід у лабораторних клінічних дослідженнях, щоб забезпечити наявність у лабораторії спеціальних знань, ресурси та можливості задовольнити потреби тестування зразків пацієнта та відповідного управління даними. Лабораторія повинна подати скаргу до GCP, яка задовольнить світові регулятори, а крім того, якщо результати тестування зразків пацієнтів із США повідомляються на клінічні сайти США, має бути акредитована CLIA.

Важливо пам’ятати, що ви будете виконувати роль спонсора дослідження медичного обладнання, і тому контроль за дослідженням пристрою є вашою відповідальністю. Після того, як сайт був кваліфікований та вибраний, він повинен бути налаштований таким чином, щоб дослідження пристрою відповідало вимогам GCP щодо медичних виробів. На додаток до задоволення вимог, викладених у попередньому розділі, ви повинні переконатися, що дослідницька група пройшла відповідну підготовку щодо методу аналізу та продемонструвала вміння тестувати зразки та отримувати очікувані результати. Все обладнання та програмне забезпечення повинно бути належним чином встановлене та кваліфіковане на місці випробувань, члени дослідницької групи, навчені протоколу пристрою та основним документам, де це доречно, IB, що подається слідчому сайту, та сайт, який активується перед відправкою досліджуваних пристроїв. Постійний моніторинг досліджень є важливим фактором GCP, і слід бути обережним при виборі організації моніторингу, яка має значний досвід у супутньому діагностичному клінічному дослідженні.

Примітка: Хоча все ще існує невизначеність щодо прийняття даних центрального місця тестування як частини клінічних доказів для пристроїв CDx згідно з новими Постановами ЄС про діагностику in vitro (IVDR), більшість зразків тестування в персоналізованих програмах терапії проводиться централізовано. FDA США приймає дані, що генеруються в центральних лабораторіях, для застосування програм CDX PMA, і сподіваємось, що ці дані можуть бути використані для маркування CE згідно з новим IVDR. Це є більш актуальним на пізніх стадіях клінічного розвитку, де формуються реєстраційні дані.

Коротко

Фінансові вигоди для фармацевтичних спонсорів від розробки власного аналізу очевидні. Як згадувалося в тілі цієї статті, нещодавнє дослідження, проведене компанією Diaceutics, визначило цей показник від 12,1 до 55 мільйонів доларів США, що є значним завданням менших компаній, що розробляють цілеспрямовану або персоналізовану терапію. Перш ніж приступати до розробки та впровадження тесту, який можна вважати супутнім діагностичним медичним пристроєм, спонсори повинні зрозуміти, що потрібно, якими ресурсами та знаннями вони володіють, де є прогалини та як вони збираються заповнити прогалини забезпечити не тільки відповідність, але і те, що критичні програмні рішення приймаються з використанням достовірних даних клінічних досліджень на ранніх стадіях.

ARC Regulatory Ltd. – це провідна консалтингова компанія з питань регуляторних та клінічних досліджень та CRO, що надає спеціалізовані послуги світовій галузі точної медицини. Наші клієнти включають провідні імена у розробці цільових методів лікування та їх постачальників / партнерів з діагностики, яким ми допомогли зорієнтуватися у складності глобальних парадигм регуляторних та клінічних досліджень.

Спочатку ця публікація була опублікована за адресою https://www.linkedin.com/pulse/considerations-companion-diagnostic-implementation-kearney-beng-msc/.

Seamus Kearney BEng MSc люб’язно дозволив нам перекласти і опублікувати цю статтю.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: