Розробка наркотиків порушена – і зміни є моральним імперативом

Далі наведено уривок з моєї книги Inside the Cockpit: Navigation the складність розробки наркотиків за допомогою AI та Blockchain

У грудні 2014 року двадцять дев’ятирічний інвестор на ім’я Вівек Рамасвамі придбав патент у GlaxoSmithKline (GSK) на 5 мільйонів доларів. Патент охоплював кандидата на препарат Альцгеймера, який не пройшов клінічне тестування GSK. Це не рідкість; насправді більшість кандидатів на наркотики зазнають невдачі (одне дослідження показало, що між 2006 і 2015 роками лише 9,6 відсотків програм з розробки ліків вийшли на ринок) .1 GSK, прагнучи окупити частину своїх інвестицій у, здавалося б, тупиковий проект, був більш ніж готовий продати свою інтелектуальну власність.

Рамасвамі знав, чого GSK не знав. Він охоче купував.

Як правило, тестування на наркотики передбачає процес “етапу воріт”, що характеризується кількома точками прийняття рішень, або брамами етапів. Якщо лікарський засіб не відповідає вимогам щодо ефективності в будь-який момент прийняття рішення (DP), розробка припиняється. Наркотики на зразок придбаного Рамасвамі, відомого як SB-742457, заповнюють могили, що приймають рішення. GSK провів тринадцять випробувань, в яких брали участь 1250 пацієнтів, перш ніж дійти висновку на DP-02 або пункт 2 рішення, що подальше дослідження було необґрунтованим. У 2010 році він відмовився від SB-742457, очевидно, ще одного з довгих рядів невдач, що характеризують полювання на наркотики.

На початку 2014 року Рамасвамі, партнер хедж-фонду, мав інформацію, яка допомогла йому зрозуміти те, чого дослідники GSK не знали: SB-742457, прийнятий разом з іншим препаратом Альцгеймера, Aricept, уповільнив когнітивний спад у певної частини пацієнтів з деменцією. У травні 2014 року Рамасвамі залишив свій хедж-фонд. Протягом восьми місяців він зібрав 360 мільйонів доларів для запуску своєї нової компанії Axovant Sciences, побудованої близько SB-742457. Коли Axovant вийшов на біржу в середині 2015 року, незважаючи на те, що фірма не проводила подальших клінічних досліджень, ринкова оцінка нової компанії досягла 2 мільярдів доларів – на основі одноразової покупки «невдалого» препарату 2.

GSK продав Рамасвамі скарб майже за безцінь.

Він скористався інформаційною асиметрією, яка поширена на ринку наук про життя. Такі компанії, як GSK, часто навіть не знають цінності того, що вони мають, оскільки не можуть побачити цілісної картини; дані розкидані по екосистемі наук про життя у прихованих кишенях та огороджених садах. Отже, встановити зв’язки та отримати уявлення з цих даних дуже важко.

Для того, щоб зрозуміти цінність даних у ланцюжку створення вартості лікарських засобів, дуже важливо зрозуміти контекст, який є надзвичайно складним. Щоб отримати уявлення про ландшафт, скажімо, в дослідженнях Альцгеймера, потрібно було б вручну кутувати та коментувати всі відповідні дані досліджень, а потім розглядати взаємозв’язки в ньому. Для більшості дослідників сьогодні це по суті неможливо. Компанії, які виконують цю роботу, наймають армію аналітиків і продають результати за значну премію. Великі фармацевтичні фірми можуть бути в змозі заплатити за свої дослідження, що дасть їм змогу почати полювання на блокбастери (хоча, не гарантуючи, що вони будуть єдиними, хто їх знайде, як показав Вівек Рамасвамі).

Результатом є інформаційна асиметрія, і значення цієї асиметрії зростає в геометричній прогресії, враховуючи зростання обсягу даних про науки про життя. У 1950 р. Вважалося, що медичні знання подвоюються кожні п’ятдесят років; до 2020 року очікується подвоєння кожні сімдесят три дні.3 Навіть у такій величезній аптеці, як GSK, вони сиділи – і сидять – у невикористаній скарбниці з точки зору вартості дослідно-конструкторських робіт. Але вони не знали цього у справі SB-742457. Вони не знали, що препарат можна переробляти і використовувати для певної групи пацієнтів. Швидше за все, вони сидять на інших скарбах, яких вони не впізнають, оскільки вони не в змозі отримати відповідне розуміння з ландшафту даних про життя.

Розробка наркотиків порушена

Досвід Ramaswamy та GSK є одним із прикладів того, що зламано у відкритті та розробці наркотиків. Дані приховані в ретельно захищених бункерах, і ця таємниця означає, що важливі відкриття відбуваються не з такою швидкістю, якою вони мали б відбуватися.

Ця проблема не обмежується великими фармацевтичними компаніями; розглянемо історію, яку я почув від дослідника з університету Геттінгена в Німеччині, який працює над епігенетикою раку підшлункової залози – одного з найбільш смертоносних видів раку у світі, раку з одним із найнижчих п’ятирічних показників виживання менше 5 4 Багато препаратів-кандидатів для лікування раку підшлункової залози зазнали невдач. Цей вчений описав препарат, який пройшов клінічні випробування, але від нього відмовились, оскільки він не відповідав критеріям безпеки та ефективності Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA). Реальність полягала в тому, що цей препарат фактично вилікував пухлину у певної групи пацієнтів. Якщо розглянути епігенетику ефективності препарату та належним чином стратифікувати популяцію пацієнтів, це може стати чудовим препаратом для меншої частини пацієнтів. Але це не переслідувалося.

Невдалі або, мабуть, невдалі експерименти з наркотиками йдуть у долину смерті. За період з 2013 по 2015 рік 218 препаратів зазнали невдачі на випробуваннях ІІ або ІІІ етапів.5 Їх творці прийняли рішення про те, що їх не варто переслідувати, однак ці експерименти зберігають цінні дані. Ці дані все ще корисні. Десь дослідник десь, маючи ці дані, міг би побачити зв’язок з чимось, що інакше здається не пов’язаним, і побачити можливість, як це зробив Вівек Рамасвамі. Натомість дані про ті невдалі експерименти не публікуються, не доступні для пошуку та недоступні – ніхто навіть не може дізнатися, що дослідник проводив експеримент. Дослідники хочуть опублікувати лише те, що, здається, працює, проте більш широке розуміння того, що не працює, також може бути корисним у пошуку наркотиків.

Можливо, великі фармацевтичні компанії зберігають приховані скарби, але вони не можуть у реальному часі переглянути всю гаму кандидатів на наркотики та інтелектуальну власність (ІС) цих кандидатів. Вони не можуть поєднувати власні дослідження із зовнішніми дослідженнями, щоб винайти препарати, які допоможуть пацієнтам, і, звичайно, саме тому повинні існувати фармацевтичні компанії. Пряма перевага розгляду всього дослідницького всесвіту, внутрішнього та зовнішнього, полягає в тому, що дослідники можуть бачити уявлення та кореляції, яких вони раніше не могли побачити, коли дані потрапляли в силоси. Сучасна система асиметрії даних та інформаційної асиметрії характеризує екосистему наук про життя та перешкоджає відкриттю потенційно рятувальних препаратів.

Приклад SB-742457 ілюструє, наскільки насправді зламана наша система виявлення та розробки ліків. Щодня люди страждають і помирають, оскільки науки про життя та фармацевтична промисловість не мають технологій та можливостей, які вони мали б і могли мати, щоб швидше та ефективніше виводити ефективні ліки на ринок.

Виявленню наркотиків заважає структурна система, яка нагадує керування автомобілем, дивлячись у дзеркало заднього виду. Уявіть, що лікар сидить у кабіні гоночного автомобіля. Що проти його лобового скла летить не вітер, а дані – цілий всесвіт даних про науки про життя. Якщо лікар хоче їхати швидко та безпечно та дістатися туди, куди він збирається їхати, він їде, дивлячись на лобове скло. Але в науках про життя ми керуємо автомобілем, дивлячись у дзеркало заднього виду – тобто, ми дивимося на історичні дані. Гірше того, ми навіть не розглядаємо останні історичні дані; ми розглядаємо старі історичні дані. Це ніби затримка часу для того, що ми бачимо в дзеркалі заднього виду нашого автомобіля.

Оскільки розуміння цих даних здійснюється вручну і затримується в процесі наукової публікації, ми не можемо бачити дані в режимі реального часу. Експертна перевірка оприлюднюваних даних займає до 250 днів, а відставання часу від завершення дослідження до публікації може становити рік6. Ось чому GSK за безцінь продав Axovant перспективний препарат від Альцгеймера; дослідники фірми не змогли зрозуміти, як виглядають сучасні сучасні дослідження щодо хвороби Альцгеймера.

Рамасвамі та Аксовант змогли побачити крізь лобове скло, і це оцінка коштувала 2 мільярди доларів.

Система структурно дефектна

Відкриття та розробка наркотиків скалічена трикратною структурною проблемою.

По-перше, аналітичні дані не в реальному часі. Ми їздимо на машині для виявлення наркотиків, переглядаючи дані в дзеркалі заднього огляду із затримкою часу. До того часу, коли ви щось бачите, ви насправді вже далеко переживаєте той момент, коли дослідник, який виконував роботу, це зрозумів. У науках про життя ця затримка є результатом повільної публікації даних досліджень, навіть коли темпи досліджень наркотиків прискорюються. Ці затримки обмежують уявлення.

По-друге, у Всесвіті наук про життя існує величезна асиметрія інформації. Деякі дослідники та лікувальні центри мають більший доступ до даних та інформації, оскільки вони можуть дозволити собі за це заплатити. Багато малих та середніх біотехнологічних компаній та менших лікувальних компаній, не кажучи вже про пацієнтів, мають невеликий доступ або взагалі не мають до них доступу. Дані не демократизовані, що означає менше можливостей для дослідників працювати з даними.

По-третє, існує суттєва надмірність інновацій. В ефективній екосистемі виявлення наркотиків дослідники знають, що роблять інші дослідники. Новизна вимагає конкуренції, але конкуренція не означає, що п’ять людей повинні проводити той самий експеримент, що й п’ятеро інших до них. Якщо хтось проводив експеримент, а гіпотеза, яку перевіряв дослідник, не була доведена, чому інші повинні повторювати це дослідження, щоб отримати однакові результати? Однак це трапляється тому, що одна з основних валют у науці не вирішує проблеми зі здоров’ям – це публікації, що формують репутацію. Те, як працює наука, винагороджує винагороду престижем, грамотами, грантовими коштами та іншими перевагами, коли вони першими публікують знахідку у шанованому науковому журналі. Дослідники публікують позитивні висновки – не доказ нульової гіпотези. Ніхто не зацікавлений дізнатись про те, що не спрацювало; вони хочуть дізнатися про те, що вдалося. Вони не публікують дані про доведення нульової гіпотези і обговорюють свою роботу лише після публікації. Насправді дослідників не стимулюють ділитися своїми дослідженнями чи висновками до публікації. Німецький дослідник з Університету Геттінгена сказав мені, що такий вид конкуренції призводить до того, що деякі дослідники відвідують наукові конгреси з метою зрозуміти поточні дослідницькі проекти інших людей і намагаються спочатку прискорити публікацію своїх власних конкуруючих робіт.

Подумайте про це на мить; подумайте, наскільки це неправильно. Ми живемо в епоху, коли публічний політичний наратив називає Big Pharma «злим» як не що інше, як безликі корпорації, які піклуються лише про прибуток, а не про пацієнтів. Але якщо це так, то вчені теж є злими, бо те, про що вони дбають, спочатку публікується, а не допомагає пацієнтам. Ці перспективи – це карикатури; звичайно, вчені хочуть допомогти пацієнтам. Зовні поведінка компаній та дослідників Big Pharma може здаватися зосередженою на інших цілях, але вони мають більше сенсу, коли ми розуміємо основні стимули. Те, як зараз побудована система, вони повинні досягти цих цілей, якщо збираються допомогти пацієнтам. Компанія, яка не дбала про прибуток, швидше за все, не виживе настільки довго, щоб виконати значущу роботу, а дослідник, який був неефективним у отриманні публікаційних кредитів, не зможе продовжувати свою роботу.

Зробіть крок назад і подивіться на цю ситуацію: хто створив би систему виявлення наркотиків, яка активно стримує людей, які працюють у бізнесі, від співпраці між собою? Наприклад, якщо ви справді хотіли допомогти людям, які страждають на рак підшлункової залози, чому б вам не хотіти, щоб усі, хто працює на рак підшлункової залози, від лікаря, який лікує пацієнтів у сільській клініці, до найбільших світових виробників ліків були спілкування та співпраця між собою?

Це не та система, яка існує зараз. Але могло бути.

Зараз стимули в екосистемі розкриття наркотиків неправильно узгоджені. Суспільство хоче ліків, які лікують хвороби. Вчені хочуть опублікувати оригінальні знахідки. Фармацевтичні компанії хочуть отримати популярні ліки на суму понад 1 млрд доларів.

Я написав цю книгу, щоб представити нову парадигму для виявлення наркотиків: спосіб упорядкувати екосистему наук про життя, яка покладається на штучний інтелект (AI) та технології блокчейну, щоб змінити стимули та забезпечити швидше відкриття більш ефективних ліків.

У наступних розділах я опишу, як виглядає ця екосистема і як вона вже виникає. Як я описав вище, три основні проблеми обмежують відкриття наркотиків: відсутність інформації в режимі реального часу; інформаційна асиметрія; та надмірність інновацій. Нова парадигма побудована на трьох основних змінах до поточної системи для вирішення цих проблем:

Перша зміна – це доступ до даних у режимі реального часу. Дослідники зможуть дивитися вперед на лобове скло свого кабіни у Всесвіті даних, а не продовжувати рухатись до відкриття наркотиків, дивлячись у дзеркало заднього виду.

Друга зміна – обмін даними для створення великих навчальних наборів даних для штучного інтелекту. Це створює економію на масштабі та економію на масштабі, дозволяючи стимулювати AI в полюванні на наркотики. Штучний інтелект можна використовувати не лише для перегляду даних для оцінки гіпотез дослідників; він також може сформувати нерозглянуті раніше гіпотези та оцінити їх.

Третя зміна полягає у припиненні обмеження доступу до важливих даних через закони про конфіденційність даних. Замість того, щоб обмежувати доступ до даних, як це виглядає на сьогоднішній день, я покажу, як пацієнтів, дослідників та установи можна стимулювати до обміну даними про здоров’я, а також зберегти конфіденційність за допомогою технології блокчейну.

Зміна – це моральний імператив

Розробка наркотиків – це складний бізнес. Фармацевтичні компанії витрачають десятки років і мільярди доларів на виведення ліків на ринок. У 2016 році десять найкращих фармацевтичних препаратів витратили на НДДКР 70,5 мільярда доларів.7 У період між 2010 і 2013 роками Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів скоротила середній час затвердження онкологічних препаратів на 4 відсотки – і все ще потрібно 9,8 років, щоб отримати лікарський засіб . Ця реальність штовхає фармацевтичні компанії до роботи в найбільш потенційно прибуткових сферах, таких як онкологія та нейродегенеративні захворювання, оскільки їм потрібен великий фінансовий запас, якщо вони хочуть окупити величезні витрати на розвиток. Дослідження рідкісних захворювань (на яких страждає 200 000 осіб або менше) бачать набагато менше інвестицій, хоча, за оцінками, 350 мільйонів людей у всьому світі страждають від однієї або більше з двох тисяч виявлених рідкісних хвороб8.

Ми повинні кинути виклик поточній парадигмі відкриття та розробки ліків не тому, що фармацевтичні компанії є злими, а тому, що система повільна та неефективна, і це морально неправильно. Сучасна структура обмежує можливості дослідників вирішувати всі захворювання, змушуючи їх зосередитись на найбільш вигідних. Ми повинні робити все можливе, щоб швидше отримати рятувальні препарати для людей, які їх потребують, і один із способів це зробити – зменшити вартість виявлення наркотиків. Коли розробляти ліки дешевше, розширюється можливість вигідного дослідження рідкісних захворювань. Мораль цього вимагає.

Ця робота для мене не просто професійний імператив; це особистий. У 2010 році мені пізно ввечері зателефонував близький друг і наставник у Франкфурті, щоб поділитися руйнівними новинами про те, що у нього діагностовано рак. Наступні дні були неприємними. Я проводив з ним години в лікарні, запитуючи: «Чому ви вірите цьому лікарю? Чому ви вірите тому, що він говорить? Чи є спосіб, як ми могли б самостійно дослідити ці типи пухлин, щоб дізнатись про альтернативні методи лікування? Хто є ключовими лідерами в цій галузі, про яких ми можемо попросити думки? “

Це було неможливо. Просто не було можливості зрозуміти, чи він справді отримував найкращу пораду чи найкраще лікування, виходячи зі своєї конкретної картини захворювання.

Я був дуже розчарований, і коли я говорив з батьком про це, він сказав: “Не скаржись. Зміни “. Це не типова порада батька-індійця середнього класу. Більшість хоче, щоб їхні діти йшли безпечним, надійним кар’єрним шляхом. Хоча на початку своєї кар’єри я створив кілька компаній, я зупинився на цьому шляху. Я працював консультантом у Boston Consulting Group, де два роки був менеджером і мав загальний бюджет програми. Я був на безпечному шляху.

“Почніть”, – сказав мій батько.

Я зрозумів, що не так із тим, як ми шукаємо ліків від хвороб. У мене були ідеї про те, як щось змінити. Моя мати була дуже стурбована тим, що я допустив помилку, але я знала, що моя мета правильна.

Моє бачення було і залишається таким: будь-який пацієнт, де б він не був, зляканий і страшний діагноз, буде знати, що пропоноване лікування є найкращим із доступних. У цієї людини буде найкращий шанс прожити живим, не повторитись і прожити багате життя.

Я знав, що можу змінити ситуацію, якщо зможу створити систему, яка дозволить ці ситуації. Я заснував дві компанії – Innoplexus у Німеччині та CancerCoin у Швейцарії, які займаються саме цим. Ця книга не призначена для захисту цих компаній. Швидше, я пишу для того, щоб поділитися своїм баченням та прогресом, який досягається до цього бачення.

Парадигма вже змінюється. Поєднання AI та технологій блокчейну принципово змінює спосіб функціонування екосистеми наук про життя, створюючи нові шляхи для відкриття рятувальних препаратів. На наступних сторінках я покажу вам, як.

Щоб продовжувати читати, візьміть свою копію Inside the Cockpit: Navigation the Complexity of Drug Development with AI and Blockchain on Amazon.

Виноски

Девід В. Томас, Джастін Бернс, Джон Одетт, Адам Керролл, Корі Дау-Гігелунд та Майкл Хей, показники успішності клінічного розвитку 2006–2015 (Біотехнологічна інноваційна організація, Biomedtracker та Amplion), 7, https://www.bio .org / sites / default / files / Clinical% 20Development% 20Success% 20Rates% 202006-2015% 20-% 20BIO,% 20Biomedtracker,% 20Amplion% 202016.pdf.

“Чи показував 29-річний GlaxoSmithKline, що він зробив помилку на мільярд доларів?” PharmaCompass, 25 червня 2015 р., https://www.pharmacompass.com/radio-compass-blog/did-a-29-year-old-show-glaxosmithkline-that-it-made-a-billion-dollar-mistake .

Пітер Денсен, “Виклики та можливості, що стоять перед медичною освітою”, Транзакції Американської клініко-кліматологічної асоціації 122, (2011): 48–58, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3116346/ .

Борис В. Кувшинов та Марк П. Брайєр, “Лікування поважного та локально розвиненого раку підшлункової залози”, Контроль раку, № 7, с. 5 (2000): 428 & ff, https: //moffitt.org/File%20Library/Main%20Nav/Research%20and%20Clinical%20Trials/Cancer%20Control%20Journal/v7n5/428.pdf.

Річард К. Гаррісон, “Невдачі фази II та фази III: 2013–2015 рр.”, Nature Reviews 15 (2016): 817–818, http://www.whartonwrds.com/wp-content/uploads/2017/11/Nature -Paper-Richard_Harrison-Phase-II-Phase-III-Failure-Rates.pdf.

C.H.J. Хартжерінк, “Публікаційний цикл: Дослідження Публічної бібліотеки наук (PLOS)”, Authorea, https://www.authorea.com/users/2013/articles/36067-publication-cycle-a-study-of-the -публічна бібліотека-наукових-сюжетів / _show_article.

Бен Адамс, «10 найкращих бюджетів фармацевтичних досліджень та розробок у 2016 році», FiercePharma, https://pages.questexweb.com/rs/294-MQF-056/images/The%20top%2010%20pharma%20R%26D%20budgets% 20в% 202016% 20REV2.pdf

«Інвестиції в дослідження рятують життя та гроші», Research America, https: //www.researchamerica.org/sites/default/files/Rare%20Diseases%20Fact%20Sheet_2015.pdf.

Спочатку ця публікація була опублікована за адресою https://www.linkedin.com/pulse/drug-development-brokenand-change-moral-imperative-gunjan-bhardwaj/.

Gunjan Bhardwaj люб’язно дозволив нам перекласти і опублікувати цю статтю.